肉毒毒素注射治疗神经重症患者中的应用

作者：陈小璐

审核：何龙文 闫彦宁

肉毒毒素，即肉毒杆菌毒素，是由肉毒杆菌在繁殖过程中产生的一种神经毒素。根据毒素抗原不同，分为A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型，其中A型毒力最强。近年来，A型肉毒毒素注射在医疗美容和临床治疗等领域中的应用越来越广泛。

一、肉毒毒素注射治疗的作用机制

肉毒毒素可以选择性地作用于神经肌肉接头，通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，使肌肉的兴奋性降低，达到肌肉松弛或麻痹、神经冲动传导阻滞、化学降解、减少神经递质释放、抑制乙酰胆碱分泌等作用，产生松弛肌肉和阻滞神经冲动传导的效果。

肉毒毒素的作用通常是可逆的，其可在神经末梢内逐渐降解、失活。肉毒素注射起初，由于乙酰胆碱释放缺失导致新轴突发芽再生。随后，这些发芽再生的轴突可形成新的神经肌肉接头，开始释放乙酰胆碱。

二、什么是痉挛状态？其危害有哪些？

痉挛状态是上运动神经元损害后运动感觉控制障碍导致的间歇或持续的非自主的肌肉活动，在神经重症患者中很常见（图1）。痉挛状态可分为局灶性、多灶性、区域性和全身性。痉挛状态可导致疼痛、压疮、主动／被动活动受到限制、护理困难、外观受损，影响患者的日常生活活动能力和社会参与能力。

图1 神经重症患者的肢体痉挛状态

三、痉挛状态的治疗方法有哪些？

对于神经重症患者的痉挛状态进行康复治疗的目标是保持肌肉长度、维持肢体的关节活动度、防止发生继发性软组织缩短以及减轻疼痛，促进功能恢复，提高患者的日常生活活动能力。临床上对于痉挛状态的治疗方式分中枢性和外周性。其中，全身性痉挛状态则主要考虑中枢性治疗方式（如口服抗痉挛状态药物）；而对于局灶性和多灶性痉挛状态则采用外周策略，如通过是肌肉牵拉、应用夹板/佩戴矫形器牵拉固定等康复治疗方法来保持肌肉的伸展性。近年来，通过对局部痉挛的肌肉注射肉毒毒素成为治疗痉挛状态的有效方法之一，在神经重症患者中的应用逐渐增多并受到重视。

四、肉毒毒素注射治疗在神经重症患者中的应用

目前，A型肉毒毒素在神经重症患者中主要用于治疗局部肢体肌张力异常增高。通过在超声或者肌电定位引导下在患者肌肉痉挛的部位精准注射适量的肉毒毒素，减轻局部的肌肉痉挛（图2），改善肢体运动功能和姿势异常，提高康复训练效果，提高患者的生活质量。

近年来，随着肉毒素注射技术在临床康复治疗中应用的普及推广，其应用范围也越来越广泛。除用于肢体痉挛状态外，也应用于腺体注射（如腮腺、下颌下腺），以抑制相关的神经支配，减少唾液分泌，治疗神经重症患者流涎过多；也有人用肉毒毒素注射治疗神经源性环咽肌功能障碍；也有用于神经重症患者的构音障碍、书写痉挛、咬肌痉挛以及其他符合A型肉毒毒素注射治疗的疾病中，已经帮助不少患者取得了康复进步。

图2 神经重症患者在肌电定位引导下进行肉毒毒素注射治疗

五、如何实施肉毒毒素注射治疗？

    1.注射前临床医生要向患者、家属或其护理人员介绍肉毒毒素的性质和作用，说明治疗的结果、注射肌肉的部位、注射次数以及有哪些潜在益处和不良反应，在征得患者的知情同意并签署知情同意书后才能实施。

2.肉毒毒素制剂平时应保存在2—8°C的环境中。注射肉毒毒素时先用生理盐水稀释（一般100单位用2ml生理盐水摇匀稀释）， 具体稀释比例可参考药品说明书。

3.注射时可根据体表解剖知识确定注射位点，并根据徒手反向牵拉加以确定。理论上最佳注射部位是运动终板，临床上可使用肌电图了解有无肌肉活动，通过电刺激引起目标肌肉“收缩”来更准确地确定注射部位；也可在超声等影像技术引导下实施精准注射。

4.注射结束后当天注射部位注意保持局部清洁、干燥，因此不建议马上进行剧烈地运动，避免劳累、受凉。

六、肉毒毒素注射治疗后还需要康复训练吗？

通过注射肉毒毒素可以缓解肌肉痉挛，减少康复训练时的阻力，但这只是对痉挛状态进行多学科综合康复治疗的一部分，不能单独使用。注射肉毒毒素后必须配合适当的物理治疗、作业治疗、矫形器等其他治疗才能使患者恢复正常的肌肉功能，促进主动活动能力的恢复，使其功能活动产生更有意义的改善。

在肉毒毒素注射后12小时内由神经肌接头摄取，经过4～7天或更长时间逐渐产生临床作用；肉毒毒素对突触传递影响所持续的时间大约是12—16周，有时更长。因此，在注射后3～6月内发挥药效期间，积极配合其他康复治疗是至关重要的。对于肢体痉挛患者，注射肉毒毒素后应开展康复训练。训练中注意适当增加软组织的牵拉，有助于肉毒毒素自注射点在肌纤维内扩散，快速起效。在进行康复训练过程中牵拉关节的时要缓慢、持续，避免快速、暴力。所有的康复训练均应在医生指导下进行，避免因自行操作不当引发不良后果。

需要注意的是，肉毒毒素治疗肌张力过高并非一劳永逸！由于肉毒毒素停用后无力的肌肉可逐渐恢复其活性，必要时需要间隔3个月以上反复注射，以延长作用时间。

七、肉毒毒素注射治疗有风险吗？

尽管肉毒毒素的毒力很强，但在医学界使用肉毒毒素来进行治疗用量都是极其微小的，一般不会对人体健康产生不良影响。而且随着时间的推移，肉毒毒素的药效逐渐消失，所以正确注射肉毒毒素是安全的。

通常肉毒毒素注射治疗罕见严重不良反应，多为一过性轻度不良反应，一般会在数天至数周内逐渐恢复，但也有极少数患者可能会出现过敏性反应。肉毒毒素注射的轻度不良反应最常发生于注射后2—4周，如因毒素弥散邻近肌肉所致局部肌肉无力；颈部或上肢近端周围大剂量注射导致的吞咽障碍；注射后第一个月内出现“流感样”症状等，应及时与主管医师联系。

需要特别注意，肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病（如重症肌无力）、妊娠及哺乳期、发热期或正使用氨基类抗生素，有肉毒毒素过敏史等患者禁止进行肉毒毒素注射治疗！

参考资料：

[1]中国康复医学会.肉毒毒素治疗成人肢体痉挛状态中国指南（2015）[J].中国康复医学杂志,2015,30(1):81-110

[2]王茂斌；康复医学[M],人民卫生出版社：2009年出版

[3]王庭槐；生理学（第九版）[M]：人民卫生出版社：2018年出版